Nach den Ereignissen im dritten Teil ist John Wick auf der Flucht und gilt als meistgesuchter Mann der Welt. Doch die Auseinandersetzung mit seinem bisher mächtigsten Feind steht noch aus. Der Unterwelt-Boss Marquis de Gramon hat seine blutrünstigen Handlanger Shimazu und Killa auf John angesetzt. Zum Glück hat dieser über die Jahre ein schlagkräftiges Team um sich versammelt, das ihn in seinem Kampf unterstützt.