Callie, Trevor und Phoebe Spengler kehren zur ikonischen Geisterjäger-Feuerwache in New York City zurück. Dort treffen sie auf die Gründungsmitglieder der Ghostbusters, die im Geheimen ein Forschungslabor betreiben und nach neuen Wegen suchen, um Geister erfolgreich zu jagen. Als ein uraltes Artefakt dunkle Mächte entfesselt, müssen beide Ghostbusters-Teams ihre Fähigkeiten bündeln, um die Erde vor einer neuen Eiszeit zu bewahren.